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Séparés par des virgules

Visioconférence | Soutenance de thèse de Madame Sophie BELAL

14h00 | Institut de Cancérologie de l'Ouest | Amphi | 15, rue André Bocquel | ANGERS

Sujet : Impact du glutamate et des voies de signalisations associées dans la physiopathologie du syndrome MELAS révélé par une approche multi-omiques et corrigé par l’utilisation des corps cétoniques

Directeur de thèse : Monsieur Vincent PROCACCIO

RÉSUMÉ

La mitochondrie centrale énergétique de nos cellules possède son propre génome ou ADN mitochondrial (ADNmt) présent en de nombreuses copies par cellule. Les mutations de l’ADNmt sont responsables de maladies mitochondriales comme le syndrome neurovasculaire MELAS. La coexistence de copies d’ADNmt mutées et normales définit le concept d’hétéroplasmie en lien direct avec la symptomatologie et la sévérité de cette maladie. Parmi les mutations MELAS de l’ADNmt, le variant m.3243A>G est le plus fréquemment rencontré. Afin de mieux comprendre la physiopathologie de ce syndrome et proposer des approches thérapeutiques, nous disposons d’un modèles cybrides neuronal qui porte différents niveaux d’hétéroplasmies pour le variant m.3243A>G. Nous avons montré une dysfonction sévère de la chaine respiratoire, associée à un défaut sévère d’assemblage en particulier du complexe I mitochondrial. L’utilisation d’une approche multi-omiques nous a permis d’identifier un profil biochimique spécifique au syndrome MELAS avec une modification de la voie du glutamate conduisant à une accumulation significative de ce métabolite au niveau extra et intra-cellulaire. L’exposition de corps cétoniques comme stratégie métabolique à visée thérapeutique entraine une réduction majeure du glutamate et une amélioration significative des fonctions mitochondriales, modulant également les métabolites intermédiaires du cycle de Krebs. La stratégie multi-omiques nous a aidé à comprendre les mécanismes de la dysfonction mitochondriale, et a permis d’identifier le glutamate comme marqueur potentiel de ce syndrome. Cela démontre aussi l’intérêt de stratégies métaboliques comme thérapies dans le syndrome MELAS et les maladies mitochondriales.

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