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Soutenance de thèse de Monsieur Jordan GUILLON

14h00 | Institut de Cancérologie de l'Ouest | AMPHI | 15, rue André Boquel | ANGERS

Sujet : Caractérisation moléculaire de mécanismes d’échappement à la sénescence chimiothérapeutique
Directeur de thèse : Monsieur Olivier COQUERET

RÉSUMÉ

La sénescence est induite suite à l’érosion télomérique, l’activation d’oncogènes ou en réponse à la chimiothérapie. Ce mécanisme de suppression tumorale empêche la prolifération de cellules anormales et la transformation. Cependant, certains travaux ont montré qu’en réponse à la chimiothérapie la sénescence constitue davantage un mécanisme d’adaptation permettant aux cellules tumorales d'échapper. Ainsi, nous avons caractérisé de nouveaux mécanismes d’échappement permettant de définir une hétérogénéité de sénescence. Lors de nos études, nous avons observé que la stabilité de ce mécanisme suppressif est régulée épigénétiquement par EZH2. Cette méthylase module l’expression d’AP2M1, une protéine d’endocytose nécessaire à l’échappement. La pérennité de la sénescence est également modulée par les facteurs sécrétés du SASP tels que la TSP1. Cette glycoprotéine limite, par interaction avec son récepteur CD47, l’émergence de cellules persistantes. La réduction de l’expression de ce récepteur favorise alors l'échappement à la sénescence. Enfin, la biosynthèse des ARNt module également la stabilité de ce mécanisme suppressif. Lors de l’émergence de cellules persistantes, mTOR favorise l’expression d’ARNt spécifiques et la résolution du stress protéique. L’expression des ARNt-ligases correspondantes est alors nécessaire à l’échappement. Ainsi, la sénescence est plus hétérogène que ce qui était initialement décrit. Sa stabilité est perturbée par l’expression de régulateurs épigénétiques, de protéines de l’endocytose, de récepteurs spécifiques et par la dérégulation de la biosynthèse d’ARNt.

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