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Soutenance de thèse | Guillaume GEFFROY - Université Angers

Soutenance de thèse | Guillaume GEFFROY

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Soutenance de thèse de Monsieur Guillaume GEFFROY

14h00 | ICO Site Paul Papin | 15, rue André Boquel | ANGERS

Le 29 septembre 2017

Sujet : Étude de la dysfonction cellulaire et moléculaire du syndrome mitochondrial MELAS.

Directeur de thèse : Monsieur Vincent PROCACCIO

RÉSUMÉ

Chaque mitochondrie contient son propre génome en de multiples copies d’ADN. Les mutations de l'ADN mitochondriale (ADNmt) sont responsables de sévères dysfonctions de la chaîne respiratoire. Le ratio entre la proportion de copies sauvages et mutantes, qualifiée d'hétéroplasmie, détermine la sévérité de la pathologie. Une des mutations les plus répandues de l'ADNmt est la mutation m.3243A>G, affectant l'ARN de transfert de la leucine. Ce variant est à l'origine du syndrome mitochondrial MELAS. Il n’existe à l’heure actuelle aucun traitement curatif pour ce syndrome. Nous avons développé une série de cybrides neuronaux porteurs de la mutation m.3243A>G a différents taux d’hétéroplasmie. Nous avons mis en évidence que de fort taux de mutations sont responsables de sévères dysfonctions de la chaîne respiratoire, d’un défaut d’assemblage précoce du complexe I ainsi qu’une réduction du renouvellement mitochondrial. Différentes stratégies métaboliques ont été employées pour compenser ces déficits. L’exposition des cellules a une restriction glucidique ou à la diète cétogène associant réduction glucidique et ajout de corps cétoniques, améliore significativement les fonctions mitochondriales après 4 semaines. Ces effets passent notamment par une restauration de l’assemblage et de l’activité du complexe I. Par ailleurs, l’administration de la diète cétogène à un patient atteint du syndrome MELAS a déjà montré des améliorations significatives sur le plan clinique. De telles approches pourraient alors, constituées des stratégies thérapeutiques futures dans le traitement du syndrome MELAS et des maladies mitochondriales.