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Soutenance de thèse de Monsieur Philippe CODRON

15h00 | Institut de Biologie en Santé | CHU | Salle de conférence | 4, rue Larrey | ANGERS

Sujet : Marqueurs pathologiques et pistes thérapeutiques dans la Sclérose Latérale Amyotrophique Sporadique

Directeur de thèse : Monsieur Arnaud CHEVROLLIER

RÉSUMÉ

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) sporadique est une pathologie neurodégénérative affectant les motoneurones, responsable d’une paralysie diffuse d’aggravation rapidement progressive aboutissant au décès des patients dans les 5 années suivant le diagnostic. Il n’existe à ce jour aucun traitement de la maladie. L’étude des lésions neuronales à l’origine de la maladie, l’identification de biomarqueurs de la SLA, et la mise au point de nouvelles approches thérapeutiques sont les domaines de recherche sur lesquels les efforts sont actuellement concentrés. Le premier objectif de ce travail de thèse a été d’optimiser l’analyse histologique des lésions neuronales observées chez les patients atteints de SLA grâce à l’utilisation des nouvelles techniques d’imagerie super-résolutive, qui permettent un immunomarquage spécifique à l’échelle nanoscopique. Nos premiers résultats obtenus à partir de la banque de cerveaux du département de Neuropathologie du CHU d’Angers ont permis de caractériser avec précision les agrégats protéiques observés dans les processus de neurodégénérescence, ouvrant un nouveau champ pour l’exploration du tissu cérébral et médullaire des patients atteints de SLA. L’utilisation de cette technique permettra de caractériser avec précision l’architecture et la composition des lésions observées dans la maladie, et d’émettre de nouvelles hypothèses sur les mécanismes physiopathologiques à l’origine de la dégénérescence motoneuronale. Le second travail de cette thèse a porté sur l’identification de biomarqueurs de la SLA à partir des hypothèses physiopathologiques impliquant la protéine TDP-43, des déficits mitochondriaux et les anomalies du cytosquelette. Grâce à l’expertise de l’équipe MitoLab (Angers), nous avons exploré l’ultrastructure cellulaire, le métabolisme énergétique et protéique, l’architecture du réseau mitochondrial, et la réponse au stress mitochondrial d’une biocollection de fibroblastes issue de patients atteints de SLA sporadique constituée prospectivement. Les résultats obtenus n’ont pas mis en évidence d’altération ultrastructurelle ni d’implication mitochondriale directe. Toutefois nos données ont permis d’objectiver une altération des voies du métabolisme des purines et pyrimidines, ainsi qu’une augmentation de la synthèse du collagène. Ces résultats font de ces deux paramètres de potentiels marqueurs diagnostique et pronostique de la maladie pour la pratique clinique et la construction d’essais thérapeutiques. La 3ème approche expérimentale de cette thèse a été menée au sein de l’équipe du Professeur J.-P. JULIEN (Institut CERVO Canada) qui développe des approches thérapeutiques innovantes dans le domaine de la SLA. Nous avons plus particulièrement étudié l’adressage et l’action d’anticorps ciblant les agrégats de protéine TDP-43 au niveau du système nerveux central. Nos résultats obtenus par immunomarquage fluorescents et études histologiques ont montré l’efficacité de l’adressage du traitement ainsi qu’une  diminution des lésions chez des souris transgéniques porteuses de la mutation TDP-43A315T. Sur la base de ces résultats, un projet utilisant des anticorps humanisés a été initié dans la perspective de tester l’efficacité cette nouvelle approche chez l’homme.

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